Išstumti pelę: planas, kaip sumažinti žinduolių naudojimą kuriant vaistus

The Scientist Magazine®

Mount Desert Island Biological Laboratory, pelno nesiekiantis tyrimų institutas Meine, finansuoja naują iniciatyvą, kuria siekiama padidinti nežinduolių modelių naudojimą ankstyvame vaistų kūrimo etape. Iniciatyva, pavadinta MDI Bioscience, siekiama atkreipti dėmesį į tokias rūšis kaip zebrafish (Danio Rerio), C. elegansaksolotlai (Ambystoma mexicanum), ir afrikietiškas turkis žuvis (Nothobranchius furzeri) įvertinti galimus terapinius junginius prieš pradedant jų bandymus su žinduoliais arba atliekant klinikinius tyrimus su žmonėmis, galbūt paspartinant ir patobulinant sprendimų priėmimo procesą ankstyvo vaistų atradimo metu ir sumažinant priklausomybę nuo žinduolių, pvz., pelių. MDI Bioscience tikisi įvertinti vaistus prieš išleidžiant pinigus brangiems žinduolių tyrimams, paspartinti vaistų kūrimo procesą ir sumažinti žinduolių bei apskritai gyvūnų, naudojamų moksliniams tyrimams, skaičių. Jimas Stricklandas, MDI Bioscience direktorius, teigia, kad šie tikslai yra suderinti su bendra tyrimų praktika, siekiant sumažinti, pakeisti ir patobulinti (trys R) gyvūnai tyrime. Trys R siekia išspręsti galimas etines problemas, susijusias su gyvūnų tyrimais, kurių padaugėja aukštesnės eilės gyvūnams, tokiems kaip graužikai ir primatai.

Mokslininkas kalbėjo su Strickland apie programą ir jos tikslus.

Mokslininkas: Ar galėtumėte man pristatyti pagrindinius MDI biologinės laboratorijos tikslus, pradėdami šią iniciatyvą?

Jimas Stricklandas

Anna Farrell, MDI BIOLOGINĖS LABORATORIJAS

Jimas Stricklandas: Norėjome, kad būtų galima efektyviau atrasti naujus vaistus ir naujus farmacinius junginius, naudojant nežinduolių rūšis, tokias kaip zebrafish, C. elegans, aksolotlai, kad padėtų farmacijos įmonėms geriau apibūdinti ankstyvos stadijos molekules ir galėtų greitai atrinkti tas molekules, kurios labiausiai žada, prieš investuojant į žinduolių tyrimus ir kitą reglamentuojamą veiklą, kuri, kaip žinome, užtrunka gana daug laiko. ir išlaidos, kurias reikia užbaigti ruošiantis klinikiniams žmogaus tyrimams.

TS: Kaip MDI Biological Laboratories planuoja vykdyti šią nežinduolių tyrimų iniciatyvą? Ar tam tikra procentinė jūsų dabartinių mokslinių tyrimų pastangų dalis bus perkelta į tyrimus su žinduoliais, ar tai yra visiškai naujos pastangos?

JS: Kuriame šią organizaciją nuo pat pradžių, žvelgdami į ateitį. Turėsime naujausią įrangą, iš kurios galėsime dirbti ir vykdyti šiuos tyrimus, siekdami, kad galiausiai, kai šie modeliai taps reguliavimo modeliais, galėsime greitai pereiti prie visiško GLP. [good laboratory practices] lab. . . [which are] reikalavimus, kurie reglamentuoja, ar FDA gali priimti duomenis priimdama reguliavimo sprendimus.

Žinoma, norėdami pradėti ir augdami, norime panaudoti neįtikėtiną patirtį, kuri jau yra laboratorijoje. . . . Fakultetas laboratorijoje. . . liks ištikimi savo pagrindiniams mokslo tikslams, tačiau kai jų kompetencija papildys atsakymus į pagrindinius narkotikų atradimo klausimus, su jais bus konsultuojamasi, o laboratorijos darbuotojai taip pat iš pradžių dalyvaus darbe, kai mes augsime.

TS: Kokius nežinduolių modelius planuojate naudoti ir kodėl?

JS: Šiuo metu mūsų pagrindinis modelis yra zebrafish, kuris yra gerai žinomas kaip puikus žmogaus fiziologijos, žmogaus genetikos ir žmogaus ligų atkartojimo modelis. Zebrafish turi daugiau nei aštuoniasdešimt procentų homologijos su žmogaus ligas sukeliančiais genais. Pagal savo genetinę sudėtį jie puikiai palyginami su žmonėmis. Ir tai daro juos labai patraukliais ankstyvosios stadijos vaistų atradimo modeliais. Bet papildomai, C. elegans . . . taip pat pateikia naują didelio našumo tyrimų modelį, skirtą toksiškumui įvertinti ankstyvosiose vaistų kūrimo stadijose. Ateityje dirbame su dviem naujais nežinduolių modeliais – aksolotliu, kuris turi neįtikėtiną potencialą padėti mums daug sužinoti apie audinių regeneraciją. Be to, panašiai, afrikietiškas turkis taip pat turi keletą tikrai unikalių savybių, būdingų audinių regeneracijai, todėl jis tikrai įdomus vertinant šiuos mechanizmus ir galimus funkcijos gelbėjimo būdus.

TS: Kokius pranašumus nežinduolių modeliai turi prieš kitus vaistų kūrimo modelius, ypač plačiau naudojamus žinduolių modelius ankstyvosiose vaistų kūrimo stadijose?

JS: Nežinduolių modeliai turi daug privalumų. Pirma, jie gali būti lengvai atvaizduojami – zebrafish embrionai yra skaidrūs. Jie gerai veikia su mikroskopija ir tai suteikia modeliui didelio našumo atranką, nes galite sukurti daug embrionų ir vienu metu arba skirtingomis koncentracijomis išbandyti kelis skirtingus junginius. Tai suteikia jums tikrai patikimą ankstyvą sudėtinės bibliotekos įvertinimą, kad sužinotumėte, ar matote pageidaujamą poveikį ar nepageidaujamą toksiškumą. Tada, palyginti su žinduolių rūšimis, su jais dirbti labai pigu. Žinduolių tyrimų kaina nuolat auga, o zebrafish ir kitų modelių naudojimas yra ekonomiškas ir ekonomiškas, palyginti su žinduolių rūšimis. . . Galiausiai, tarp žmonių ir zebrafish yra didžiulis panašumas struktūriniu ir ląstelių lygiu. Jei paimtumėte žmogaus inksto gabalėlį ir paimtumėte žmogaus gabalėlį arba zebražuvės inkstą, jei pažiūrėtumėte į juos pro mikroskopą, jie beveik nesiskiria.

TS: Kokie tyrimai patvirtina nežinduolių modelių naudojimą ankstyvam vaistų kūrimui? Ar nežinduolių rūšyse atrasti vaistai buvo gerai pritaikyti žinduolių rūšims ir žmonėms?

JS: Taip. Visų pirma, zebrafish tampa vis plačiau naudojamas ankstyvosios fazės vaistų atradimui. Nesame vienintelė laboratorija, kurioje pagrindinis dėmesys skiriamas zebražuvėms, skirtoms ankstyvam darbui. Tikrai vis labiau sutariama, kad šie modeliai gali padėti sumažinti žinduolių naudojimą ateityje.

Tačiau reguliavimo požiūriu mes to dar nesame. Galimybė pakeisti ne žinduolių modelius žinduolių modeliais ir pagalba. . . paraiška klinikiniams tyrimams su žmonėmis. . . šiuo metu tai nėra kažkas, ką būtų galima pasiekti. Tačiau manau, kad duomenų daugėja. . . tai rodo tą vertimą iš zebražuvės į žinduolius ir galiausiai į žmones.

TS: Koks būtų vaisto ar junginio bandymo su nežinduolių rūšimis procesas? Kuo tai skirtųsi nuo dabartinių ikiklinikinių tyrimų?

JS: Dauguma [studies on drugs that make it to human clinical trials]o pelėms, žiurkėms ar šunims esantys gyvūnai laikosi labai konkrečių ICH nustatytų gairių [International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use]. Yra labai nustatytas būdas naudoti peles, žiurkes ir šunis. Tai kitoks dėmesys nei tai, ką mes dirbame su zebražuvėmis ir C. elegans. Mes norime sukurti genetinius modelius, kuriuose galėtume naudoti CRISPR-Cas9 geno redagavimą, kad iš esmės atkartotų genetinę būklę, kurią gali bandyti nukreipti vaistas. Svarbu tai, kad šiuo kūrimo tašku, kuris yra gerokai anksčiau nei svarstote apie toksikologijos tyrimus, kad pradėtumėte klinikinius tyrimus su žmonėmis, mes galime sukurti tuos ligų modelius ir tada leisti naujiems vaistams iš esmės patvirtinti, ar ar ne, remiantis ligos patofiziologija, jie iš tikrųjų gali atkurti funkciją. . . gerokai anksčiau nei jie patenka į reguliavimo tyrimus.

Dauguma vaistų atradimo darbų yra orientuoti į vienaląstes sistemas. Ląstelių analizė vis dar yra vyraujantis mechanizmas, padedantis nustatyti, ar yra junginio veiksmingumo signalas, ar ne. Visų sistemų biologijos įtraukimas į vaistų kūrimą suteikia galimybę paklausti, ar yra kokių nors tolesnių toksikologinių poveikių, išskyrus vieną ląstelę, kuris būtų susijęs su kitomis organų sistemomis, arba sužinoti, ar nėra nepageidaujamo antrinio poveikio netiksliniam organui, į kurį reikia atsižvelgti. galiausiai sukelia vėlesnio vystymosi problemą. Žvelgiant iš šios perspektyvos, tai suteikia jums galimybę paspartinti visų biologinių sistemų naudojimą anksčiau kuriant vaistus. . . priešingai nei laukiama vėlesnių žinduolių rūšių įvedimo fazių.

TS: Kokio poveikio, jūsų manymu, didėjantis nežinduolių modelių naudojimas, ypač šių didelio našumo genetinių modelių, turės vaistų kūrimui?

JS: Tikimės, kad galėsime padėti farmacijos įmonėms efektyviau rasti neapdorotus deimantus – molekules, kurios turi didelį potencialą paveikti žmonių ligas ir kančias – ir kad naudojant šias technologijas bus sumažintos kai kurios plėtros sąnaudos. nustatyti tuos junginius, kurie turėtų judėti į priekį, tuos junginius, kurie turėtų judėti anksčiau vystant, prieš patiriant didelių išlaidų. Galiausiai, jei galime padaryti vaistų atradimą veiksmingesnį, tai reiškia, kad sumažinsime vaistų sąnaudas ir apskritai vaistų kūrimą. Tačiau didelės išlaidos, susijusios su vaistų kūrimu, kurios buvo įvertintos 2,5 mlrd [US dollars]su kuriais sunku susitaikyti, kol tik vienas iš penkių tūkstančių vaistų patenka į rinką.

TS: Kuriant vaistus, perkeliamumas iš pelių į žmones yra mažas. Ar daugiau nežinduolių modelių panaudojimas ankstyvame vaistų kūrimo etape galėtų padėti sumažinti šį žemą transliacijos sėkmės rodiklį?

JS: Manau, dar per anksti žinoti, ar šie modeliai galiausiai bus labiau nuspėjami nei žinduolių modeliai. Tačiau, žinoma, visada reikės įvertinti naujus junginius kitose rūšyse, kol jie nepateks į žmones.

TS: Kaip galite pasakyti, ar vaistai yra veiksmingi ne žinduolių rūšims? Kaip galite pasakyti, ar vaistas turi gydomąją vertę, pavyzdžiui, zebrafish?

JS: Tai puikūs modeliai, skirti tirti efektyvumą molekuliniu lygiu, tačiau jie taip pat puikūs modeliai tiriant fenotipo gelbėjimą. Fenotipinių vaistų atradimas tikrai yra labai karšta tema, nes kai kurie tyrimai parodė, kad jo sėkmės procentas yra didesnis ir iš tikrųjų randami sėkmingi vaistai, kurie patenka į rinką. Daugelis šių modelių turi puikius ligos fenotipus, kurie leidžia fenotipu pagrįstą vaistų atradimo metodą. Yra stiprių fenotipų, kuriuos galima naudoti kartu su šiais modeliais, kurie daro juos patrauklius.

TS: Ar galite pateikti pavyzdį, kas yra tie fenotipai?

JS: Pavyzdžiui, galime naudoti indikatorines rūšis [and] fluorescenciniai biojutikliai. Jei konkretus biologinis žymeklis yra padidintas, žuvis arba embrionas iš tikrųjų užsidegs esant tiems biologiniams žymenims. Paprasti dalykai, pavyzdžiui, tinklainės kraujotaka akyje, širdies aritmijos ar inkstų glomerulų funkcija. Net judėjimo greitis gali būti geras fenotipas tam tikroms ligoms.

TS: Ką tikitės nuveikti su šia iniciatyva per ateinančius kelerius metus ir kokie yra jūsų sėkmės rodikliai?

JS: Trumpuoju laikotarpiu tikslas yra farmacijos įmonėms teikti tikrai patikimas paslaugas, kurios padėtų atsakyti į pagrindinius klausimus apie ligos mechanizmus, kurie vėliau pateiktų gerą grįžtamąjį ryšį apie tai, koks būtų norimas tikslas, arba iš tikrųjų atkartoti modelius ir ligas, kad jei yra konkretus tikslas, kurio jie siekia, turime tinkamą įrankį, kuris padės jiems anksti įvertinti junginius ir jų veiksmingumą bei toksiškumą. Ilgalaikis tikslas yra perkelti jį į kitą lygį ir dirbti su JAV ir Europos reguliavimo institucijomis, kad šie modeliai būtų priimti ir būtų galima juos naudoti. Nemanau, kad jie kada nors išstums žinduolių naudojimą, bet jie tikrai bus geri alternatyvūs modeliai tais atvejais, kai jie tikrai nuspėja.

Redaktoriaus pastaba: šis interviu buvo redaguotas dėl trumpumo.

Pataisymas (15 rungtynės): originalus Jimo Stricklando nuotraukos antraštė buvo neteisinga. Mokslininkas rapgailestauja dėl klaidos.

Parašykite komentarą

El. pašto adresas nebus skelbiamas.